Adenoma Hipofisário em Pônei: Relato de Caso

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BONAGURA, L. Z.[1]; BONAGURA, G.[2]; CORREA, R. R.[3]; GUERRA, J. L.. [4]; RONCATI, N. V.[5]

RESUMO: A disfunção adenohipofisária (DAH) é a mais comum endocrinopatia dos equídeos idosos. A presença de adenomas em região correspondente a hipófise pode ser associada a esta disfunção. Apesar de várias descrições desta afecção como doença clínica bem definida, suas características fisiopatológicas impõem a ela inúmeras possíveis interferências ao diagnóstico presuntivo. Relata-se neste artigo um caso de DAH por adenoma hipofisário em pônei idoso que apresentava diversos sinais associados a infecções secundárias, comumente predispostas pela endocrinopatia, definindo condição clínica diferenciada. Em função de sua senilidade e de seu estado geral debilitado não houve tempo hábil para diagnóstico in vivo sendo sua condição esclarecida somente em exame post-mortem.

Unitermos: equino, pônei, adenoma hipofisário, síndrome de Cushing, hipercortisolismo

PITUITARY ADENOMA ON PONY: REPORT CASE.

ABSTRACT: The Adenohypophyseal dysfunction (AHD) is the most common endocrine disease of older horses. The presence of adenomas in pituitary corresponding region can be commonly associated with this disorder. Despite several descriptions of this condition as well-defined clinical disease, its pathophysiological characteristics impose numerous possible interference to the presumptive diagnosis. It’s reported in this paper a case of AHD for pituitary adenomas in older pony that showed several signs associated with secondary infections, commonly predisposed by endocrinopathy, defining distinct clinical condition. Because of their senility and its weakened general condition there wasn’t enough time for in vivo diagnosis and their condition was only clarified in post-mortem exam.

Key words: horse, pony, pituitary adenoma, Cushing’s syndrome, hypercortisolism.

ADENOMA HIPOFISARIO EN PONI: REPORTE DE UN CASO

 

RESUMEN: La disfunción adenohipofisarias (DAH) es la enfermedad endocrina más común de los caballos más viejos. La presencia de adenomas en la región correspondiente de hipófisis pueden ser comúnmente asociados con este trastorno. A pesar de varias descripciones de esta condición como uma enfermedad clínica bien definida, su características fisiopatológicas imponen numerosas posibles interferencias en diagnóstico presuntivo. Se informa en este trabajo un caso de DAH debido a adenomas hipofisarios en poni ancianos que mostraban varios signos asociados a infecciones secundarias, comúnmente predispuestos por endocrinopatía, que definen una condición clínica distinta. Debido a su senilidad y su estado general de debilidad no hubo tiempo suficiente para el diagnóstico in vivo y su condición aclaró sólo en examen post- mortem.

Palabras clave: caballo, poni, adenoma de hipófisis, síndrome de Cushing, hipercortisolismo.

Introdução e Revisão de literatura

A hipófise, também denominada glândula pituitária, pode ser dividida anatômica e funcionalmente em duas partes: adenohipófise e neurohipófise. A adenohipófise é subdividida em pars tuberalis, pars intermedia e pars distalis, sendo que os principais hormônios produzidos por esta glândula são a prolactina (PRL), hormônio do crescimento (GH), hormônio estimulante da tireóide (TSH), hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)4, 6, 15.

A secreção de fatores inibitórios ou estimulantes endócrinos para o hipotálamo controla a resposta da glândula hipófise, que libera, como já citado anteriormente, diferentes hormônios regulatórios a várias funções do organismo. Tais hormônios inibem, por meio de feedback negativo, ou estimulam, via feedback positivo, o hipotálamo, para juntos estabelecerem um sistema homeostático endócrino5. Um exemplo claro e aplicado deste mecanismo pode ser visualizado na dinâmica do ACTH. O CRH (hormônio liberador de corticotrofina) é secretado pelo hipotálamo e atua sobre a adenohipófise para produzir ACTH. Por sua vez, o ACTH atua sobre as células do córtex da adrenal para estimular a síntese e secreção de cortisol1, 5, 13, 14. Uma vez liberado, este cortisol exercerá efeito de feedback negativo no hipotálamo e hipófise, permitindo que se regulem as concentrações séricas deste hormônio5, 13.

Existem quatro importantes fontes para o excesso de glicocorticóides nos animais: a disfunção hipotálamo hipofisária primária, associada ao excesso de secreção de ACTH, excessiva secreção de glicocorticóides por adenomas ou adenocarcinomas de adrenal, secreção de ACTH por outras neoplasias, e administração exógena de glicocorticóide1, 15.

A presença de adenomas em região correspondente a adenohipófise, até certo ponto comum em equinos idosos, também tem sido associada ao hiperadrenocorticismo2, 11. No entanto, a avaliação da patologia da adenohipófise é complicada, pois hipertrofia, hiperplasia e adenomas nesta glândula foram documentados em equinos com ou sem sinais de disfunção adenohipofisária (DAH)10.

A síndrome de Cushing, termo utilizado para descrever uma coleção de sinais clínicos atribuídos a elevação crônica de glicocorticóides circulante (hipercortisolismo ou hiperadrenocorticismo), ocorre de forma espontânea e causa desordens progressivas e lentas em equídeos. Embora esta seja uma doença clínica bem reconhecida, sua fisiopatologia ainda necessita de maiores esclarecimentos1, 2, 3, 7, 10, 15. Em equinos, tal síndrome tem sido muitas vezes atribuída a DAH e, embora raro, o hipercortisolismo hipofisário não dependente também tem sido documentado em associação a neoplasias adrenocorticais funcionais, como já citado15.

Dados científicos quanto aos fatores de predisposição dos equídeos à síndrome de Cushing tem apontado esta endocrinopatia como sendo a mais comum dentre os equinos idosos (de 15 a 30%), e apesar de todas as raças poderem desenvolver tal condição, pôneis e equinos da raça Morgan parecem ser mais predispostos7, 12, 15.

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Figura 1: Fotomicrografia de corte histológico de hipófise de pônei, mostrando área da pars distalis, com células cromófilas, em arranjos cordonais, entremeados de estroma fibrovascular, tendo na área central neoformação nodular, composta de células basófilas com dilatações císticas. Coloração: Hematoxilina-eosina. Aumento: 40x.

A DAH pode se manifestar nos equinos de diferentes formas, sendo os sinais clínicos mais comuns o mau estado dos pelos (hirsutismo), depressão, perda de peso, abdômen pendular, atrofia muscular, redistribuição da gordura corporal, que resulta em abaulamento da gordura supraorbital, poliúria e polidipsia, infecções crônicas, laminites e concentrações plasmáticas elevadas de cortisol, que parecem antagonizar os efeitos da insulina, resultando em quadros secundários de diabetes mellitus. Esses animais também tendem a ter cicatrização de feridas prejudicada e são frequentemente acometidos por infecções secundárias3, 6, 7, 8, 10, 11, 15.

 

A laminite crônica de início insidioso, presente em mais de 50% dos equídeos acometidos, talvez seja a principal complicação clínica da DAH. Embora o prognóstico na presença desta condição seja mais favorável em pôneis, por seu menor peso corporal, a dor crônica ou recorrente pela exacerbação da laminite ou associada à instituição de abscessos nos cascos, poderão se tornar razão para eutanásia15.

A estratégia mais comumente adotada para o diagnóstico da síndrome de Cushing estrutura-se sobre a observação do hirsutismo, e outros sinais clínicos comuns a doença como significativa perda de peso, abdômen abaulado e atrofia muscular. Dados laboratoriais como hiperglicemia, resultante da ação direta e indireta do cortisol, neutrofilia, linfopenia e discreta anemia também podem estar presentes. Nos exames bioquímicos é possível identificar elevada atividade sérica de enzimas hepáticas3, 6, 7, 11, 14, 15.

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Figura 2: Fotomicrografia de corte histológico de hipófise de pônei, mostrando neoformação nodular derivada de células cromófilas basófilas, com limites precisos, comprimindo parênquima adjacente. Coloração: HE. Aumento: 40x.

Ainda na busca da determinação do diagnóstico da DAH, alguns diferentes testes podem ser aplicados, como a concentração plasmática de cortisol e a verificação da perda do ritmo de cortisol diurno, a mensuração das concentrações plasmáticas de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), mensuração das concentrações de insulina no soro, taxa de cortisol e creatinina urinária, teste de estimulação de ACTH, além do teste de supressão por dexametasona, considerado “padrão ouro” por muitos clínicos 2, 6, 9,14, 15.

 

Em equinos sadios, a inibição da liberação de ACTH pela adenohipófise, por meio da administração de dexametasona, resulta em supressão da liberação de cortisol pela glândula adrenal, enquanto que portadores de DAH nāo podem suprimir a liberação de cortisol devido a secreção de ACTH na adenohipófise nāo estar disponível ao feedback negativo imposto pelo glicocorticóide6, 9, 10, 15.

O tratamento de equinos com DAH pode ser difícil em função da idade avançada dos acometidos e a ocorrência frequente de outros múltiplos problemas, tanto pela senilidade como por consequência da própria síndrome de Cushing9.

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Figura 3: Detalhe em maior aumento da fotomicrografia anterior, evidenciando a área central da neoformação, com cistos e vasos dilatados e congestos, além do arranjo cordonal das células cromófilas basófilas. Coloração: HE. Aumento: 100x.

Em pacientes humanos com doença de Cushing, a adenomectomia transesfenoidal associada a terapia de reposição hormonal é o tratamento de escolha. Embora a hipofisectomia tenha sido realizada com sucesso em cães, o tratamento cirúrgico não foi até o momento descrito em equídeos15. Medicamentos que têm sido utilizados no tratamento da DAH incluem antagonistas da serotonina (ciproeptadina), agonistas de dopamina (mesilato de pergolida), e de forma menos frequente, inibidores da esteroidogênese adrenal (trilostano) 6, 9, 14, 15.

Vale ressaltar que a disfunção da adenohipófise é uma condição imposta ao longo da vida dos animais e comumente associada a quadros neoplásicos, assim sendo, o prognóstico para a correção desta endocrinopatia varia de reservado a ruim14, 15.

 

Relato de caso

Um pônei macho, com 32 anos, que não era utilizado para atividades físicas, foi encaminhado ao Hospital Veterinário Anhembi Morumbi com quadro de diarreia persistente há aproximadamente quinze dias. Havia histórico de vermifugação semestral e alimentação com feno de tifton e alfafa à vontade, além de 300g de ração peletizada por dia. Foi relatado acompanhamento odontológico há três anos para desgaste de pontas de esmalte de dentes molares, sendo identificada ausência de diversos elementos dentários devido à senilidade. Segundo relato do proprietário, após o sétimo dia do início da diarreia, o animal foi atendido na propriedade por colega Médico Veterinário. Ao exame físico foram notadas poliúria, polidipsia, anorexia e cegueira. Para o tratamento foram administrados 3 litros de ringer com lactato, dexametazona (0,5mg/Kg, IV), penicilina procaína (15.000UI/Kg, SID, IM, por 3 dias) e escopolamina (0,5mg/Kg, SID, IM, por 3 dias). Nesta mesma ocasião foi realizado tratamento para piroplasmose com administração de diproprionato de imidocarb em dose única de 4mg/kg, via intramuscular.

Ao exame clínico, realizado no Hospital Veterinário, o animal apresentava frequência cardíaca, respiratória e temperatura corporal dentro da normalidade (FC 40 bpm, FR 16 mpm, e 38°C, respectivamente), além de TPC oscilando entre 2 e 3 segundos. A auscultação do sistema digestório revelou hipomotilidade em todos os quadrantes, enquanto que a palpação dos cascos evidenciava leve aumento de temperatura. O hemograma, solicitado no momento da admissão do animal, indicou anemia com anisocitose por macrocitose, discreta leucopenia e hipoproteinemia.

Levando-se em conta o quadro apresentado, optou-se pela realização de novo tratamento para babesiose, porém com diferente terapêutica, utilizando dipropionato de imidocarb na dose de 2,2 mg/Kg, SID, IM, por 3 dias.

No segundo dia de tratamento os exames laboratoriais foram repetidos. O leucograma revelou linfopenia, enquanto que o eritograma apontou anisocitose por macrocitose e a presença de corpúsculo de Howell-Jolly, reiterando a suspeita de babesiose. Os testes bioquímicos indicaram aumento significativo da enzima fosfatase alcalina (FA), de triglicérides e da glicemia, e leve aumento nos níveis de colesterol. Tais achados, juntamente com a apresentação clínica, permitiam aventar a possibilidade de diabetes mellitus.

Ao terceiro dia de internação o animal apresentou significativa piora do estado geral, evidenciada por sinais de desconforto gastrointestinal, taquicardia (150bpm), taquipneia (40mpm) e mucosas cianóticas. Foi realizada a sondagem nasogástrica, que permitiu a retirada de 6 litros de conteúdo gástrico, de coloração acastanhada e pH 8,0, compatível com refluxo enterogástrico. A paracentese abdominal foi improdutiva, e a palpação transretal não realizada devido ao tamanho do paciente. O exame ultrassonográfico abdominal permitiu identificação de dilatação em intestino delgado.

O conjunto de achados apontaram para a suspeita de enterite anterior, associada a uma possível disfunção hipofisária, representada pelos sinais apresentados ao longo de todo o quadro clínico, como poliuria, polidipsia, abdome abaulado, aparente atrofia muscular, e a possibilidade discutida de diabete mellitus, comumente associada à síndrome de Cushing.

Optou-se pelo tratamento clínico para duodenojejunite proximal, com dimetilsulfóxido (1g/Kg, diluídos em 4 litros de ringer com lactato, BID, IV, por 5 dias), metronidazol (20mg/Kg, QID, VO, por 3 dias), penicilina benzatina (15.000 UI/Kg, BID, IM) e amicacina (15mg/Kg, SID, IV, por 4 dias), além de fluidoterapia de suporte, enquanto o paciente era submetido a investigação da síndrome de Cushing por novos exames laboratoriais. No entanto, o animal foi a óbito antes mesmo que tais testes fossem realizados.

Ao exame necroscópico foi possível evidenciar a presença de massa aparentemente neoplásica em região anatomicamente correspondente a hipófise. Este material foi coletado e enviado para exame histopatológico, que evidenciou a presença de neoformação nodular composta de células basófilas com dilatações císticas, condizentes com a presença de adenoma hipofisário.

Discussão

A disfunção hipofisária é uma endocrinopatia progressiva e lenta que ocorre tipicamente em animais com 15 anos ou mais de idade6, 7.

Embora a frequência de diagnóstico e tratamento destas disfunções tenha aumentado claramente nos últimos anos, não há evidências de que a prevalência desta afecção esteja realmente aumentando15. O maior reconhecimento da doença é provavelmente consequência do aumento da expectativa de vida dos equinos associada aos cuidados mais intensos de saúde impostos a estes animais por proprietários mais conscientes.

Investigações epidemiológicas recentes têm sugerido prevalência da doença em torno de 15 a 30 % em equídeos acima dos 20 anos de idade6, 7.

Em uma população de 165 equinos com idade de 20 anos ou mais, 30% dos animais apresentaram mudanças nas características dos pelos compatíveis com os achados comuns na disfunção da adenohipófise. Em um segundo estudo com este mesmo grupo, equinos com mais de 20 anos de idade, internados em hospital de ensino veterinário, revelou prevalência de 10% da disfunção hipofisária baseado na avaliação de sinais clínicos e no aumento das concentrações de ACTH8.

Outros estudos citam que de 242 equinos diagnosticados portadores desta afecção, 100, ou seja 42%, correspondiam a pôneis6. Os fatores predisponentes em identificação supracitados coincidem na caracterização do paciente relatado neste caso, um pônei de 32 anos de idade.

Outros autores associam o conceito de disfunção hipofisária ao de síndrome clínica, uma vez que a maioria dos equinos acometidos pela DAH apresentam diversos sinais e sintomas, incluindo o hirsutismo, atrofia muscular, abdômen pendular, laminite, hiperidrose, poliúria, polidipsia e uma importante debilitação do estado geral3, 11.

A presença de adenomas na hipófise, até certo ponto comum em equinos idosos, pode ser associada ao estabelecimento de hiperadrenocorticismo, caracterizando predisposição a DAH2, 11. Entretanto, tumores localizados em região correspondente a hipófise são identificados no exame post-mortem de animais idosos que não demonstraram sinais clínicos da disfunção11.

Além disso, muitas complicações clínicas têm sido reportadas nesses animais, incluindo resistência à insulina, infertilidade, retardamento do processo cicatricial, cegueira, convulsões e até infecções secundarias ou oportunistas como infecções de pele, conjuntivites, sinusites e gengivites, entre outras. Tais infecções secundárias ocorrem com maior frequência em equinos com DAH (35%) quando comparados com animais idosos saudáveis (11%)3, 6, 15.

Muito embora a doença de Cushing possa ser caracterizada como uma síndrome clínica comum em equinos11 seu diagnóstico pode enfrentar uma série de dificuldades quando alguns dos principais sinais não estão claramente expressos ou até mesmo pela interferência dos sinais clínicos associados as infecções secundárias. Reitera-se esta condição quando pesquisadores citam que o diagnóstico clínico da disfunção hipofisária costuma ser simples em equinos que apresentam hirsutismo, mas pode ser difícil naqueles animais que apresentem doença precoce ou mesmo sinais clínicos menos específicos da doença10.

Esta opinião também é compartilhada por outros autores, que afirmam que apesar do exame clínico oferecer boa acurácia nos casos mais avançados desta afecção, em equinos acometidos de forma menos grave o diagnóstico pode tornar-se um desafio15.

Tais características impõem a DAH uma diversidade de sinais e condições clínicas que muitas vezes podem prejudicar a suspeita diagnóstica e desfocar os esforços do clínico no sentido da identificação da endocrinopatia. Mais uma vez este fato pode ser claramente evidenciado na afirmação de autores que expõe relato envolvendo 21 casos de neoplasia hipofisária, onde destes, seis equinos foram levados ao atendimento médico veterinário com queixa primária de síndrome cólica11.

A mesma diversidade de sinais e sintomas clínicos citada por vários autores que determinam tal variabilidade como fator preponderante na avaliação do grau de dificuldade que pode estar implícito no diagnóstico da DAH esteve presente durante todo o período da terapêutica adotada no paciente em questão.

Ressalta-se neste ponto que o pônei de 32 anos de idade foi encaminhado ao hospital veterinário da Universidade Anhembi Morumbi com queixa principal de diarreia persistente há 15 dias e histórico de tratamento a base de antibiótico e dexametasona. Além disso, o animal apresentava quadro característico de piroplasmose também com histórico de tratamento prévio.

Tais condições impunham ao caso, muito provavelmente em função da susceptibilidade a infecções secundárias atribuídas aos animais acometidos por DAH, uma grande variedade de sinais e sintomas iniciais transformados por tratamentos que dificultavam o diagnóstico imediato.

Em função da senilidade associada à debilidade do estado geral do paciente, não houve tempo hábil para o diagnóstico in vivo.

Conclusão

Pode-se concluir que apesar da disfunção hipofisária ser considerada por alguns autores como uma síndrome clínica de fácil diagnóstico, inúmeros fatores correlacionados a severidade do processo e ao surgimento de sinais mais associados às infecções secundárias e a outras endocrinopatias podem tornar o diagnóstico desta afecção um considerável desafio na clínica de equinos.

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  1. Larissa Zicardi Bonagura* (bonagura_larissa@yahoo.com.br) – Graduanda do curso de Medicina Veterinária da Universidade Anhembi Morumbi.
  2. Giancarlo Bonagura – Docente de Clínica de Grandes Animais na Universidade Anhembi Morumbi
  3. Rodrigo Romero Corrêa – Docente da Clínica Cirúrgica de Grandes Animais na Universidade de São Paulo
  4. José Luiz Guerra – Docente de Patologia na Universidade Anhembi Morumbi
  5. Neimar Vanderlei Roncati – Docente de Clínica de Grandes Animais e Coordenador do curso de Medicina Veterinária da Universidade Anhembi Morumbi*autora para correspondência

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