VÍRUS DO OESTE DO NILO: ESTAMOS EM ÁREA LIVRE?

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VÍRUS DO OESTE DO NILO: ESTAMOS EM ÁREA LIVRE?

WEST NILE VIRUS: ARE WE IN A FREE AREA?

VIRUS DEL OESTE DEL NILO: ESTAMOS EM ÁREA LIBRE?

AUTORES

  1. Ana Claudia Mathias Lima*
  2. Danielle Cristinne Baccarelli

Nicole Fidalgo Paretsis

  1. Angélica Trazzi Bento de Moraes

Neimar Vanderlei Roncati

Rodrigo Romero Corrêa

  1. Graduanda do curso de Medicina Veterinária da Universidade Anhembi Morumbi
  2. Médicas Veterinárias Residentes do Hospital Veterinário Anhembi Morumbi
  3. Professores do curso de Medicina Veterinária da Universidade Anhembi Morumbi

RESUMO

A Febre do Nilo Ocidental é uma zoonose transmitida por mosquitos hematófagos da espécie Culex pipiens e Culex quiquefasciatus, e por carrapatos da família Ixodidae. O ciclo do vírus envolve os mosquitos e as aves selvagens como hospedeiros naturais, servindo como reservatórios e amplificadores do agente na natureza. Um estudo realizado no Pantanal Brasileiro descreveu a possibilidade da ocorrência da transmissão para outros animais, como por exemplo, os jacarés. As condições climáticas favorecem a disseminação do vírus, aumentando os riscos da epidemia nos meses de verão. No Brasil, é possível que ocorra a transmissão durante o ano todo, pois as condições são favoráveis para os vetores, principalmente para o Culex pipiens. Alguns estudos demonstraram que três por cento dos animais submetidos à sorologia para o Vírus do Oeste do Nilo foram positivos, mas os autores os relacionaram com anticorpos de reações cruzadas com outros vírus da família Flaviviridae. Os humanos e equinos são hospedeiros acidentais, e estes podem manifestar quadros clínicos inespecíficos como febre, cefaleia, artralgia, mialgia e quadros mais severos que comprometem o Sistema Nervoso Central, podendo causar encefalite e até a morte. As técnicas de diagnóstico são o isolamento viral, imunofluorescência direta, teste de neutralização por redução de placas, RT- PCR e ELISA. No Brasil existe grande dificuldade em se diagnosticar a doença, pois ainda não existem testes diagnósticos disponíveis, dificultando a identificação do agente e o diagnóstico diferencial para afecções com sinais clínicos semelhantes. Isso ocorre porque a doença ainda não foi comprovada na espécie equina em território brasileiro. A profilaxia mais efetiva é o controle dos vetores e a vacinação, que significa outro grande problema no Brasil, pela não comercialização da mesma devido à falta de confirmação da presença do vírus no país e a soropositividade em equinos.

Palavras-chave: Vírus do Oeste do Nilo, mosquito, equino, encefalite.

ABSTRACT

The West Nile Fever is a zoonosis transmitted by hematophagous mosquitoes of the species Culex pipiens and Culex quiquefasciatus, and ticks of the Ixodidae family. The cycle of the virus involves mosquitoes and wild birds as natural hosts, serving as reservoirs and amplifiers of the agent in nature. A study in the Brazilian Pantanal described the possibility of the occurrence of transmission to other animals, such as alligators. Climatic conditions work in favor to spread the virus, increasing epidemic risks during the summer. In Brazil, it is possible that transmission occurs throughout the year, since the conditions are favorable for the vectors, especially for Culex pipiens. Some studies described that three percent of animals submitted to West Nile Virus serology were positive, but the authors related to the antibodies cross-reaction with other viruses of the Flaviviridae family. Humans and equines are acidental hosts, and these may show nonspecific clinical manifestations such as fever, headache, arthralgia, myalgia and severe conditions that impair the Central Nervous System, and may cause encephalitis and death. Diagnostic techniques are viral isolation, direct immunofluorescence, neutralization plaque reduction test, RT – PCR and ELISA, and these tests are performed from the blood and cerebrospinal fluid, which will be observed if there is presence of immunoglobulins G and M. In Brazil, there is a large difficulty to diagnose the disease because there are not reports of cases or diagnostic tests available, making difficult to identify the agent and differential diagnosis of diseases with similar clinical signs. This is because the disease hasn’t been proven in the equine species in Brazilian territory yet.The most effective prophylaxis is vector control and vaccination, another large problem in Brazil, because there are not commercialization of this vaccine due to lack of confirmation of the virus presence in the country and soropositivity in equines.

Keywords: West Nile Virus, mosquitoes, equines, encephalitis.

RESUMEN

La fiebre del Nilo Occidental es una zoonosis transmitida por los mosquitos hematófagos de la especie Culex pipiens y Culex quinquefasciatus y garrapatas de la familia Ixodidae. El ciclo del virus consiste en mosquitos y aves silvestres como hospedadores naturales, sirviendo como depósito y amplificadores de lo agente en la naturaleza. Un estudio realizado en el Pantanal Brasileño describió la posibilidad de la ocurrencia de la transmisión a otros animales, como los caimanes. Las condiciones climáticas favorecen la propagación del virus, aumentando los riesgos de la epidemia en los meses de verano. En Brasil, es posible que la transmisión se ocurra durante todo el año, una vez que las condiciones son favorables para los vectores, principalmente para el Culex pipiens. Algunos estudios han demostrado que tres por ciento de los animales sometidos a serología para lo Virus del Nilo Occidental fueron positivos, pero los autores relacionaran las reacciones cruzadas con anticuerpos con otros vírus de la familia Flaviviridae. Los humanos y equinos son hospedadores accidentales, y estos pueden manifestar signos clínicos no tan comunes como fiebre, dolor de cabeza, artralgia, mialgia y casos más severos que comprometen el sistema nervioso central, que pueden causar encefalitis y tambén la muerte. Las técnicas de diagnóstico son el aislamiento de los virus, la inmunofluorescencia directa, prueba de neutralización de reducción de placas, RT-PCR y ELISA. En Brasil, hay una gran dificultad en el diagnóstico de la enfermedad porque no hay informes de casos tan poco pruebas de diagnóstico, dificultando la identificación del agente y del diagnoóstico diferencial para las enfermedades con los mismos signos clínicos. Isto se debe a enfermidad que no se fue comprobada en la espécie equino en el território brasileño. La profilaxis más eficaz es control de los vectores y la vacunación, otro gran problema en Brasil, porque no hay comercialización de estas vacunas debido a la falta de confirmación de la presencia del virus en el país y la seropositividad en los equinos.

Palabras claves: Virus del Nilo Occidental, mosquitos, equinos, encefalitis.

INTRODUÇÃO

O Vírus do Oeste do Nilo (VON) foi isolado pela primeira vez no Nilo Ocidental, na província de Uganda,em 1937, a partir do sangue de uma mulher que sofreu de uma doença febril leve. Até meados da década de 1990, a doença foi considerada como de menor risco para os seres humanos e para os equinos, pois apareceu apenas esporadicamente10.

Os Arbovírus (vírus transmitidos por artrópodes) são zoonóticos (Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Reoviridae e Rhabdoviridae) e se mantêm na natureza em ciclos complexos, envolvendo vetores artrópodes hematófagos (principalmente mosquitos e carrapatos), transmitindo os microrganismos para os animais como aves e mamíferos15.

A capacidade do VON de se multiplicar e a ocorrência de epidemias acontecem especialmente em regiões de clima quente em todo o mundo, sendo assim, a estação de maior transmissão da doença é o verão31.

Devido a esta predileção climática, o vírus se espalhou para o Canadá, América Central e Caribe, afetando as Ilhas Cayman, Jamaica, República Dominicana, México, Porto Rico e Cuba. Em 2006 foi confirmada a morte de dois cavalos em San Antonio de Areco, um cavalo em Entre Ríos e, em 2010, um cavalo em Córdoba18.

Os equinos são hospedeiros acidentais, considerados importantes no papel de animais sentinelas24. O monitoramento da doença nestes animais pode ser realizado por meio de testes de soroconversão, pois a maioria das infecções são subclínicas e só serão detectadas com a utilização deste teste22.

Com a evolução da doença, o vírus pode atingir o Sistema Nervoso Central28, e consequentemente, gerar o aparecimento de sinais clínicos como incoordenação, ataxia, decúbito, bruxismo, andar em círculos e hiperexcitabilidade16. Para confirmar o diagnóstico inicial, exames laboratoriais específicos devem ser solicitados a partir da sorologia, pelo método específico de ensaio imunoenzimático (ELISA)28.

ETIOLOGIA

O Vírus do Nilo Ocidental pertence ao gênero Flavivirus, da mesma família Flaviviridae que o vírus da Hepatite C, Dengue, Febre Amarela, Encefalite Japonesa e Saint Louis7.

Como os outros Flavivirus, o VON contém um genoma positivo de sentido linear de RNA, envolvido por uma proteína icosaédrica, revestido externamente por um envelope lipídico. As camadas lipídicas das partículas do VON contêm o envelope (E) e proteína da membrana (M), que são sintetizadas como precursores de proteína de membrana (preM) em células infectadas. O envelope E é uma proteína de fixação viral, e desempenha papéis importantes na ligação ao receptor, além de conter a maior parte de epítopos neutralizantes6.

A replicação do vírus nos mamíferos, após a inoculação, ocorre nas células dendríticas de Langerhans. Estas células infectadas migram para os linfonodos, resultando em viremia primária e subsequente infecção de tecidos periféricos10.

Após o evento de replicação e de fusão, a cadeia positiva do genoma de RNA é liberado no citoplasma da célula. O RNA viral é traduzido para uma única poliproteína, que é processada, produzindo três proteínas estruturais: a proteína do envelope (E), o precursor da proteína de membrana (preM), a cápside de proteína C, e sete proteínas não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5)10.

DISTRIBUIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA

Os primeiros casos do vírus em sua forma letal encefálica foram relatados na Argélia em 199410, Romênia em 1996, Tunísia em 1997, Rússia e Estados Unidos em 1999, Israel em 2000 e Sudão em 2002. Após seu reconhecimento em Nova York, em 1999, o vírus se espalhou rapidamente por todo o Novo Mundo, chegando à Argentina em 200612, onde foi confirmada a morte de dois cavalos em San Antonio de Areco (Buenos Aires). Posteriormente, a doença foi detectada em um cavalo próximo à cidade de Vicuña Mackenna, ao sul da província de Córdoba, caso relatado no primeiro semestre de 201018.

O VON tem uma ampla distribuição global, e estudos filogenéticos moleculares identificaram várias linhagens. Cepas associadas com surtos de doença neurológica nos Estados Unidos foram agrupadas como um subgrupo do genótipo ou linhagem de cepa I. No entanto, estudos posteriores demonstraram que as cepas de linhagem II também foram capazes de causar doença neuroinvasiva4.

Este vírus foi reconhecido como a causa de morte em numerosas espécies de aves32, principalmente dos corvos, em Nova Iorque, sendo assim, um bom indicador epidemiológico para monitorar a transmissão do VON30.

O vírus está agora firmemente estabelecido nos Estados Unidos, e a disseminação da doença está relacionada com os fatores ambientais, principalmente durante o verão, bem como com a imunidade dos animais e exposição ao mosquito4.

O Pantanal brasileiro foi selecionado como um local adequado para o estudo da circulação do VON, pelo fato de ser uma região de clima quente e úmido e com grande diversidade de aves migratórias. Em fevereiro de 2009, iniciou-se uma investigação em mosquitos, cavalos e jacarés do Pantanal, na região Centro-Oeste do Brasil. A pesquisa concluiu que 3% dos cavalos foram soropositivos para VON, e estes não tinham histórico de viagem para outro Estado ou vacinação. O resultado pode ser atribuído aos anticorpos de reação cruzada que são geralmente observados entre outras espécies da família Flaviviridae. Apesar de evidências sorológicas na região do Pantanal, a morbidade ainda não é relatada, o que sugere a circulação do vírus através de ciclos enzoóticos silenciosos25.

No entanto, o VON ainda não foi associado com humanos no Brasil. Os estudos são limitados, não trazendo sucesso na busca de resultados em toda a América do Sul23.

O período de incubação da doença é entre 2 a 14 dias9. Nos equinos, o modo de transmissão é através da picada do mosquito5, e nos humanos existem diferentes modos de transmissão, como transfusão de sangue, transplante de órgãos, colostro, transmissão intrauterina e exposição ocupacional5.

RESERVATÓRIO

O VON é mantido em um ciclo natural entre as aves e mosquitos Culex spp12, atribuindo a este o papel de principal disseminador e amplificador do vírus24.

Os seres humanos e os cavalos são hospedeiros acidentais neste ciclo, pois a concentração do vírus no sangue é insuficiente para infectar outros mosquitos hematófagos e consequentemente outro animal28.

Determinadas espécies de répteis como o Alligator mississippiensis e Caiman crocodilos yacara25 também podem desempenhar relevante papel na transmissão viral em áreas de alta densidade populacional destes animais24. Isto ocorre devido à ingestão de carcaça de animais que contém o vírus8.

PATOGENIA E SINAIS CLÍNICOS

O VON possui duas propriedades biológicas responsáveis pela indução da doença nos humanos e nos animais. A primeira destas duas propriedades é o neurotropismo, que é a propensão do vírus de invadir e infectar o tecido nervoso do hospedeiro, podendo resultar em inflamação e lesão no cérebro e na medula espinhal. A segunda dessas propriedades biológicas é o viscerotropismo, que é a propensão do vírus para invadir e infectar órgãos vitais, incluindo o fígado, rim e coração, resultando na inflamação, falência e disfunção desses órgãos26.

A substância cinzenta, a ponte, bulbo, medula espinhal, cerebelo, tálamo e bulbo olfatório, são frequentemente mais afetados. Os achados post mortem são edema e hemorragia do cérebro e da medula espinhal. O exame histológico revela lise neuronal, gliose, neuronofagia e infiltrado perivascular19.

O infiltrado de células mononucleares aparece de forma difusa nas regiões infectadas, embora não seja claro se estas células inflamatórias contribuem para erradicar a infecção. Em decorrência do processo inflamatório, ocorre a lise dos neurônios infectados e liberação de citocinas pró-inflamatórias10.

A doença pode ser classificada em não neuroinvasiva, onde o vírus se replica no corpo do animal sem o acometimento do SNC, podendo ser assintomática, e neuroinvasiva, onde o vírus se replica dentro do SNC13. Ocorre destruição dos neurônios e das células da glia, e os sinais mais comumente relatados são anorexia, fraqueza, depressão, incoordenação, ataxia, decúbito, bruxismo, andar em círculos, hiperexcitabilidade, progressão obstinada e convulsões16.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da infecção por VON depende de uma série de fatores, incluindo as condições ambientais, comportamento do animal e sinais clínicos28.

As técnicas laboratoriais utilizadas são o isolamento viral, a imunofluorescência direta, o teste de neutralização por redução de placas, as técnicas de biologia molecular (RT-PCR e sequenciamento) e por sorologia pareada (ELISA)20. O diagnóstico da infecção pelo VON é confirmado através de testes realizados a partir do sangue (soro) e do líquido cefalorraquidiano, onde poderão ser identificadas as imunoglobulinas da classe G e M para o antígeno do VON pela reação em cadeia da polimerase27.

A abordagem molecular como meio de diagnóstico mais utilizado é principalmente através de RT-PCR, mas ainda apresenta utilidade limitada devido à baixa e transitória viremia24.

Estudos demonstram que a proteína não estrutural NS1 pode ser explorada como uma plataforma para o diagnóstico diferencial de VON30, pois quando os animais são infectados, produzem anticorpos contra essa proteína, tais como as polimerases virais e proteases33. Além da utilidade potencial como reagentes de diagnóstico, os anticorpos que se ligam aos epítopos dentro de proteínas virais podem contribuir para o crescimento viral de várias maneiras, incluindo a neutralização do vírus e a opsonização30.

TRATAMENTO E PREVENÇÃO

É necessário avaliar a chance de sobrevivência e a possibilidade de lesão do SNC. Ao longo da terapia é importante minimizar o trauma, com cama alta e bandagens nos membros, evitar problemas associados com decúbito prolongado, e se necessários, utilizar anti-térmicos e fluidoterapia. Os corticosteróides e barbitúricos podem ser administrados para diminuir a inflamação no SNC e controlar crises convulsivas, respectivamente. Epizootias importantes, por vezes, necessitam de pulverização das áreas com inseticidas19.

Além disso, não há nenhum antiviral eficaz para combater a infecção pelo VON. O surto do vírus nos EUA estimulou interesse no desenvolvimento de métodos diretos de prevenção e controle12, e um dos meios de prevenção é por vacinação dos susceptíveis20.

No Brasil não há vacinas disponíveis para equinos e para humanos20, mas nos Estados Unidos, foi licenciado o uso de vacina somente para os equinos13. O desenvolvimento de fármacos antivirais e vacinas contra VON provou-se de difícil iniciação. Isto ocorre devido à dificuldade de realização de ensaios clínicos em humanos para avaliar a sua eficácia. Tais ensaios requerem testes antes e durante os surtos para demonstrar redução no número de casos4. As vacinas também podem ser utilizadas como agentes secundários no tratamento de indivíduos infectados pelo VON, estimulando resposta imune contra o vírus3.

As vacinas baseadas em vírus atenuados podem potencialmente promover efeitos colaterais e, mais raramente, reações fatais. Diante deste cenário, o desenvolvimento de estratégias alternativas de vacinação, como vacinas baseadas em DNA, codificando sequências específicas dos Flavivirus, foi considerado. Antígenos citoplasmáticos endógenos, caracteristicamente codificados por vacinas de DNA plasmidial, são majoritariamente apresentados ao sistema imune através de moléculas do Complexo Maior de histocompatibilidade de classe I (MHC I)11.

Suspeita-se de infecção por VON se houver presença de anticorpos IgM no soro, ou se houver soroconversão de negativo para positivo. Porém, a doença está relacionada ao aumento de quatro vezes mais de anticorpos neutralizantes do que o normal, nas amostras de soro feitas por testes de RT-PCR33.

Embora nenhuma vacina humana esteja disponível, existem atualmente três vacinas licenciadas para cavalos nos EUA. Uma delas é chamada West Nile-Innovator®, que foi desenvolvida pela Fort Dodge Saúde Animal, agora subsidiária da Pfizer, e é bastante eficaz. Além desta, a vacina inativada Vetera® WNV foi desenvolvida pela Boehringer Ingelheim Vetmedica, também licenciada pelo United States Department of Agriculture (USDA). A terceira vacina é a Recombitek Equine ® (desenvolvida pela Merial e agora Sanofi Aventis), que contém o poxvírus do canário. Todos os cavalos vacinados desenvolvem anticorpos neutralizantes contra o VON, e mostram significativamente menos sinais clínicos da doença após contato com este10.

CONTROLE E VIGILÂNCIA

O objetivo do controle é de reduzir a exposição e a densidade vetorial por meio de utilização de inseticidas e repelentes, minimizando assim a exposição aos vetores e reduzindo criadouros do mosquito, como a água parada (em vasos, calhas e pneus)17.

A vigilância de aves selvagens, em especial daquelas migratórias, tem sido usada tradicionalmente nos Estados Unidos para detectar e monitorar a transmissão dos vírus da família Flaviviridae. Inquéritos sorológicos tem sido a fonte de informação mais confiável para detecção dos potenciais amplificadores desses vírus nas áreas de ocorrência de surtos em humanos e/ou epizootias em animais, reforçando a necessidade de monitoramento de aves migratórias no Brasil2.

A vigilância em aves selvagens é preconizada pelo Ministério da Saúde, por meio da Portaria Ministerial Nº 104/2011, que determina a notificação obrigatória de epizootias em aves e normatiza em seu Guia de Vigilância que: “o aparecimento de aves mortas, sem etiologia definida, é fator de alerta para a vigilância e implantação de pontos sentinelas de vigilância de aves mortas em zoológicos, parques e praças, além da realização de inquéritos sorológicos em aves residentes e migratórias, para pesquisa viral”2.

As doenças zoonóticas envolvendo animais silvestres e insetos hematófagos são essencialmente impossíveis de erradicar, portanto, grandes surtos de VON irão ocorrer novamente. A epidemia de 2012 nos Estados Unidos demonstrou clara necessidade de contínuo estudo da epidemiologia do VON, incluindo a vigilância em vários países para ajudar as autoridades de saúde pública a melhorar o planejamento de futuras epidemias e responder rapidamente ao desenvolvimento destas. Apesar de inseticidas e larvicidas desempenharem um papel importante no controle de vetores, o seu uso racional exige recursos adequados e de vigilância contínua, e isso custa dinheiro4.

Muitas agências federais e estaduais dos EUA investiram pesadamente em sua pesquisa e infra-estrutura de saúde pública quando o VON chegou aos EUA em 1999, mas o financiamento para muitos desses programas foi reduzido ou eliminado. Consequentemente, muitas partes do país não estavam preparadas para o aumento súbito da atividade do vírus em 2012. Desta forma, parece prudente reinvestir agora em investigação e na infra-estrutura de saúde pública e animal, e estar preparado para a próxima epidemia4.

DISCUSSÃO

As aves e os mosquitos são descritos como responsáveis pela disseminação do VON12, porém, estudos realizados no Pantanal Brasileiro descreveram a possibilidade da ocorrência da transmissão para outros animais, como por exemplo, os jacarés24. Desta forma, estes também são reservatórios do vírus, capazes de transmitir a outros animais. Além disso, o mesmo estudo faz referências climáticas que poderiam indicar a possibilidade de manutenção do vírus em território nacional. Três por cento dos animais submetidos à sorologia para VON foram positivos, mas os autores os relacionaram com anticorpos de reações cruzadas com outros vírus da família Flaviviridae. Entretanto, houve também a sugestão de que a doença pode ocorrer em ciclos enzoóticos silenciosos, sem apresentar morbidade25.

Apesar de muitos dados apontarem a possibilidade de ocorrência do vírus no Brasil, o diagnóstico em equinos é pouco explorado, ora pela baixa divulgação sobre o VON, sua patogenia e diagnósticos diferenciais, ora por barreiras estabelecidas por autoridades sanitárias que impedem a realização do exame nos equinos. Esta última baseia-se no fato de não haver doença comprovada na espécie equina em território nacional. Embora exista grande pressão do mercado em comercializar as vacinas no Brasil, esta não pode ser a única forma de avaliação do problema. A ocorrência da doença na América do Sul e os fatores ambientais que contribuem para a disseminação do vírus podem ser motivos suficientes para se optar em prevenir a infecção nos equinos por meio da vacinação.

Foi confirmada a detecção de soropositividade para o vírus em equinos residentes na Venezuela, Colômbia e Argentina, o que sugere a proximidade do estabelecimento do vírus no Brasil. A dimensão continental e a equinocultura extensiva são características que tornam o país mais vulnerável à eventual circulação enzoótica do vírus24. Ao se avaliar o tamanho da fronteira brasileira com os demais países da América do Sul, e a possibilidade da importação ilegal de equinos provenientes de países onde a doença é endêmica, a isolada avaliação sorológica de aves migratórias pode não ser a técnica mais eficaz para a detecção da infecção pelo VON no Brasil.

Ao se considerar que as encefalopatias muitas vezes causam sinais clínicos semelhantes e inespecíficos, mesmo o exame post mortem pode não ser suficiente para a conclusão dos casos de afecções neurológicas. Muitos clínicos relatam ter usado recursos laboratoriais bioquímicos, sorológicos e histológicos na busca do diagnóstico dos casos neurológicos, e por vezes, nenhum diagnóstico foi concluído. Certamente estes casos poderiam ser apontados como inabilidade do clínico em concluir o caso em questão, ou indisponibilidade laboratorial para cercar todas as alternativas clínicas. Por outro lado, nada impede que estes casos sejam infecções pelo VON, não diagnosticadas por serem consideradas inexistentes no Brasil, e mantidas na população, mesmo que com baixa ocorrência, sendo responsável pelo óbito de diversos animais.

CONCLUSÃO

As pesquisas realizadas no Brasil em mosquitos e aves obtiveram resultados negativos para VON, mas isso não comprova que o país esteja livre da doença. Devido a estes resultados, a vacina ainda não foi licenciada para humanos e animais. O bloqueio para a realização de testes laboratoriais específicos impede a o diagnóstico diferencial para outras enfermidades que acometem o SNC de equinos. A possibilidade da ocorrência do vírus em ciclos enzoóticos silenciosos no Brasil existe, mas ainda não há descrição de casos confirmados.

 

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